Tussen 1475 en 1525 kende 's-Hertogenbosch het hoogtepunt
van zijn bloei.
In deze tijd kwam de St. Janskerk, uitgevoerd in Brabants-Gotische stijl, tot voltooiing. Voor de sociaal zwakkeren was er een
fijnmazig vangnet van sociale voorzieningen, de z.g. Godshuizen. De stad was
verdeeld in negen wijken of blokken met elk zijn eigen buurtkapel en zijn eigen
wijkorganisatie. De vier stedelijke schutterijen weerden zich geducht in de vele
oorlogen die de hertog van Brabant voerde vooral tegen de Geldersen aan de
overzijde van de rivier de Maas. In deze tijd leefde ook de kunstschilder Jeroen
Bosch (ca. 1450 -1516), wiens werken thans overal ter wereld in musea te
bewonderen zijn. Zijn beste schilderijen waren erg in trek bij de Habsburgers
Philips de Schone, Karel V en Philips II. Een centrum van cultuur was ook de
Illustere Lieve Vrouwebroederschap, opgericht in 1318 en vanaf 1485 gevestigd in
het Zwanenbroedershuis aan de Hinthamerstraat. Deze nog steeds bestaande
religieuze broederschap richtte grootse festijnen aan die werden opgeluisterd
door zangers. Vanaf ca. 1525 raakte de stad economisch in verval. De Opstand,
die in 1566 uitbarstte met een gewelddadige Beeldenstorm, leidde tot een diepe
crisis. In 1579 koos het stadsbestuur partij voor de koning van Spanje en
daarmee voor het vernieuwde katholicisme. Om religieuze, politieke en
economische redenen verlieten toen duizenden Bosschenaren hun vaderstad om er
nooit meer terug te keren. Het platteland rond de stad, waar de Bosschenaren
veel boerderijen en land bezaten, werd totaal verwoest. De oude bakstenen muren
werden vervangen door aarden wallen en vooruitstekende bastions
Huursoldaten namen de defensie over van de stedelijke
schuttersgilden. Aangezien het niet moeilijk was de directe omgeving onder water
te zetten, gold de vesting als onneembaar. In 1629 moest 's-Hertogenbosch zich
echter na een beleg uitgevoerd door stadhouder Frederik Hendrik overgeven aan de Staten-Generaal. De katholieke
godsdienst mocht sindsdien niet openlijk meer beleden worden. De katholieken
moesten hun diensten voortaan in schuilkerken ('schuurkerken') houden. De
mannenkloosters werden meteen in 1629 opgeheven, de vrouwenkloosters mochten
uitsterven; de vele kloostergebouwen werden gesloopt of kregen een andere
bestemming. Ten tijde van de Republiek (1629-1794) kende de stedelijke
samenleving een rijk geschakeerd karakter. Het handelsverkeer bleef van groot
belang, het garnizoen drukte een stempel op de samenleving en economisch gezien
kon de stad zich goed handhaven. Grote kooplieden zoals de Van Bree's dreven
handel tot in Portugal toe. Hoewel de bevolking in meerderheid katholiek bleef,
nam de religieuze diversiteit toe: naast een omvangrijke Nederduits
Gereformeerde Gemeente (die o.a. de St. Jan, voortaan Grote Kerk geheten, in
gebruik nam) waren er een Waals Gereformeerde Gemeente, een Lutherse Kerk en
vanaf de late 18de eeuw ook een kleine Joodse Gemeenschap.
In 1810 bracht keizer Napoleon een bezoek aan de stad en
bij die gelegenheid schonk hij de St. Janskerk terug aan de katholieken. De eeuw
daarop zouden zij de kerk zowel uit- als inwendig restaureren en verfraaien. In
1853 keert het Mirakelbeeld van de Zoete Lieve Vrouw - dat na 1629 in de
Zuidelijke Nederlanden in veiligheid was gebracht - terug naar de Sint-Jan.
In de 19de eeuw werd 's-Hertogenbosch nog meer dan voorheen
een centrum van bestuur, rechtspraak, onderwijs en uitgeverijen. Vanaf 1796 was
hier het provinciale bestuur gevestigd. Het grootste gedeelte van de provinciale
élite woonde in of rond 's-Hertogenbosch. De markthandel zorgde voor veel
vertier, de industrialisatie daarentegen zette niet door wegens een gebrek aan
geschikte en betaalbare bouwgrond (vanwege de vestingstatus). Sociaal gezien
waren de verschillen groot. Een omvangrijke volksklasse leefde onder zeer
slechte omstandigheden. In 1882 kwam het tot de oprichting van de nog steeds
bloeiende Oeteldonkse Club. Deze stelde zich ten doel het carnaval te beschaven,
en met succes. De ontmanteling van de vesting vanaf 1874 schiep voor het eerst
sinds eeuwen de mogelijkheid tot uitbreiding. Nieuwe wijken als 't Zand en De
Muntel maakten het mogelijk de verkrotting een halt toe te roepen. De
welgestelden namen ondertussen de wijk naar het bosrijke Vught waar een groot
aantal landgoederen ontstond. Pas na de Tweede Wereldoorlog werd de
industrialisatie met kracht ter hand genomen, waardoor er voor het eerst sinds
lange tijd een eind kwam aan de grote structurele werkloosheid. Door de fusie
met de gemeente Rosmalen werd de grens van de 100.000 inwoners overschreden.
Ondanks deze groei bleef het historische karakter van de binnenstad redelijk
intact.